Antiretroviral effect of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, in ART-naive HIV-1 infected patients

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Resultados de 48 Semanas do BENCHMRK-1, um Estudode Fase III com Raltegravir (RAL) em Pacientes com Falhaao Tratamento Anti-retroviral (TAR) e Resistência à TrêsClasses Terapêuticas. Resultados de 48 Semanas do BENCHMRK-1, um Estudode Fase III com Raltegravir (RAL) em Pacientes com Falhaao Tratamento Anti-retroviral (TAR) e Resistência à TrêsClasses Terapêuticas.

D.A. Cooper1, J. Gatell2, J. Rockstroh3, C. Katlama4, P. Yeni5, A.Lazzarin6, X. Xu7, R. Isaacs7, H. Teppler7, B-Y. Nguyen7 para oGrupo de Estudo BENCHMRK-1D.A. Cooper1, J. Gatell2, J. Rockstroh3, C. Katlama4, P. Yeni5, A.Lazzarin6, X. Xu7, R. Isaacs7, H. Teppler7, B-Y. Nguyen7 para oGrupo de Estudo BENCHMRK-1

1Universidade de New South Wales, Sydney, Austrália;2Universidade de Barcelona, Espanha; 3Universidade de Bonn,Alemanha; 4Hospital Pitié Salpêtrière, Paris, França; 5HospitalBichat-Claude Bernard, Paris, França; 6Instituto Científico SanRaffaele, Milão, Itália; 7Laboratórios de Pesquisa Merck, PA,EUA.1Universidade de New South Wales, Sydney, Austrália;2Universidade de Barcelona, Espanha; 3Universidade de Bonn,Alemanha; 4Hospital Pitié Salpêtrière, Paris, França; 5HospitalBichat-Claude Bernard, Paris, França; 6Instituto Científico SanRaffaele, Milão, Itália; 7Laboratórios de Pesquisa Merck, PA,EUA.

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Raltegravir (MK-0518, ISENTRESS*), Um Inibidor deIntegrase do HIV-1 de Transferência de Cadeia (InSTI)Raltegravir (MK-0518, ISENTRESS*), Um Inibidor deIntegrase do HIV-1 de Transferência de Cadeia (InSTI)

•Potente atividade in vitro:•Potente atividade in vitro:

–IC95= 31 nM  20 nM (50% soro humano)–IC95= 31 nM  20 nM (50% soro humano)

–Ativo contra HIV-1 multi-resistente, e com tropismo CCR5 e CXCR4–Ativo contra HIV-1 multi-resistente, e com tropismo CCR5 e CXCR4

–O HIV resistente ao raltegravir permanece sensível a outros ARVs–O HIV resistente ao raltegravir permanece sensível a outros ARVs

–Aditivo/sinérgico com ITRNs, ITRNNs, IP e enfuvirtida–Aditivo/sinérgico com ITRNs, ITRNNs, IP e enfuvirtida

•Eficácia clínica quando usado em associação a um tratamento otimizado debase (OBT):•Eficácia clínica quando usado em associação a um tratamento otimizado debase (OBT):

–Pacientes sem tratamento prévio: 83–88% atingiram RNA do HIV< 50 cópias/ ml na 48ª semana (Markowitz et al, JAIDS 2007;46:125-33)–Pacientes sem tratamento prévio: 83–88% atingiram RNA do HIV< 50 cópias/ ml na 48ª semana (Markowitz et al, JAIDS 2007;46:125-33)

–Em pacientes com falha terapêutica e vírus resistente às três classesterapêuticas:–Em pacientes com falha terapêutica e vírus resistente às três classesterapêuticas:

•56 – 67% atingiram RNA do HIV < 50 cópias/ml na 24ª semana nos estudos defase II de ajuste de dose (Grinsztejn et al. LANCET 2007; 369:1261–69)•56 – 67% atingiram RNA do HIV < 50 cópias/ml na 24ª semana nos estudos defase II de ajuste de dose (Grinsztejn et al. LANCET 2007; 369:1261–69)

•63% atingiram RNA do HIV < 50 cópias/ml na 24ª semana nos estudos fase III,BENCHMRK-1 e 2 combinados (Kumar et al, EACS, out. 2007)•63% atingiram RNA do HIV < 50 cópias/ml na 24ª semana nos estudos fase III,BENCHMRK-1 e 2 combinados (Kumar et al, EACS, out. 2007)

*ISENTRESS é marca depositada no INPI em 18 de setembro de 2006 por Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA.*ISENTRESS é marca depositada no INPI em 18 de setembro de 2006 por Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA.

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Desenho dos Estudos BENCHMRK-1 & 2Desenho dos Estudos BENCHMRK-1 & 2

•Randômico, duplo-cego, controlado com placebo, e acompanhadopelo Conselho de Monitoração de Dados e Segurança (DSMB)

•Análise primária na 16ª semana; análise secundária na 48ª semana

Raltegravir 400 mg 2x/dia + OBT

P018 (n= 234)

P019 (n= 232)

Placebo + OBT

P018 (n= 118)

P019 (n= 119)

Infectados pelo HIV-1

Resistência à três classes

RNA do HIV-1>1000 cópias/ml

Sem limite para cels. CD4

Protocolo 018 (N= 352)

(Europa, Ásia, Pacífico e Peru)

Protocolo 019 (N= 351)

América do Norte e do Sul

2:1

• O OBT foi selecionado pelo pesquisador com base no teste de resistência

do período basal e histórico de tratamento. Permitido o uso de alguns

ARVs em pesquisa: darunavir e tipranavir.

Desfechos primários:

16ª semana

Duração planejada:

156 semanas

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Análise EstatísticaAnálise Estatística

•A durabilidade da atividade anti-retroviral e imunológica foram avaliadas deacordo com os seguintes desfechos na 48ª semana: RNA do HIV < 50cópias/ml, RNA do HIV <400 cópias/ml, alteração no RNA do HIV plasmático emrelação ao período basal (log10 cópias/ml) e alteração na contagem de célulasCD4 (células/mm3) em relação ao período basal.

•Para análise temporal dos desfechos binários (proporções) a abordagem de“não completo = falha (NC= F)” foi utilizada para os dados faltantes.

•Para alteração no log10 do RNA do HIV e na contagem de células CD4 emrelação ao período basal, a abordagem de Falha Observada (FO) utiliza nomomento da falha virológica, os valores do período basal.

•Os dados do BENCHMRK-1 & 2 foram agrupados para análises adicionais:

–eficácia por subgrupos – para dados ausentes, usou-se a abordagem FO(falha virológica  valores transpostos para frente).

–eventos de câncer – análise ajustada pelo tempo, em todos os pacientesconforme randomização original.

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Distribuição dos PacientesDistribuição dos Pacientes

Raltegravir + OBT

Placebo + OBT

(%)

Distribuídos de maneira randômica

234

118

Tratados

232

(99)

118

(100)

Permaneceram na fase duplo-cega

193

(83)

(42)

Ingressaram em estudo aberto após FV+

(14)

(51)

Descontinuaram o estudo

(3)

(7)

Descontinuaram o estudo em razão dereações adversas

(2)

(3)

+ Definição de falha virológica:

1) <1 log10 ↓ RNA do HIV a partir do período basal e RNA do HIV >400 cópias/ml na 16ª semana, OU

2) falha virológica: >1 log10 ↑ RNA do HIV acima do nadir ou >400 cópias/ml a partir do nadir, após resposta <400cópias/ml (em 2 contagens consecutivas com, pelo menos, 1 semana de intervalo).

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Características dos PacientesCaracterísticas dos Pacientes

Raltegravir + OBT

N= 232

Placebo + OBT

N= 118

Média de idade, anos (DP)

46 (9)

44 (8)

% Homens

% Caucasianos

Contagem mediana de células CD4(células/mm3)

140

105

Carga viral , cópias/ml (log10 RNA do HIV)

40519 (4,6)

31828 (4,5)

% com AIDS

Mediana de anos em TAR (# médio ARV)

11 (12)

10 (12)

% Hepatite B+/% Hepatite C+/ambas

6/13/2

3/19/2

% GSS† 0/1

30/33

29/41

% PSS† 0/1

19/29

18/33

% enfuvirtida no OBT (sem uso prévio)

% darunavir no OBT (sem uso prévio)

† GSS/PSS= # total de TAR no OBT, para os quiais o teste Phenosense GT. aponta sensibilidadegeno/fenotípica. A enfuvirtida e o darunavir quando utilizados em pacientes sem seu uso prévio eramcontados como +1 e adicionados ao GSS/PSS.

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Percentual de Pacientes que Alcançaram RNA do HIV<50 cópias/ml (IC de 95%)(BENCHMRK-1, Não completaram= Falha)

* +OBT; o valor de p foi derivado de um modelo de regressão logística ajustado para o nível do RNA do HIV (log10) do períodobasal, primeiro uso de enfuvirtida no OBT, primeiro uso de darunavir no OBT, IP ativo no OBT.

Na 48ª semana, foi alcançado RNA do HIV <400 cópias/ml em 74% no grupo de raltegravir vs. 36% no grupo placebo(p< 0,001)

65%

31%

p< 0,001

62%

33%

Percentual de Pacientes com

RNA do HIV < 50 Cópias/ml

Semanas

Número de Pacientes

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Alteração na Contagem de Células CD4 (Células/mm3)e Log10 do RNA do HIV a Partir do Período Basal(BENCHMRK-1, Abordagem de Falha Observada)

Para alteração nas contagens de células CD4 do período basal, o valor de p foi derivado de um modelo de efeitos mistos ajustados para: contagem

de células CD4 do período basal, estrato, tratamento, consultas, interações entre consultas, e variáveis prévias. Para alteração do nível do RNA do

HIV (log10) do período basal, o valor de p foi derivado de um modelo de regressão paramétrica ajustado para: nível do RNA do HIV (log10) do

período basal, primeiro uso de enfuvirtida em OBT, primeiro uso de darunavir em OBT, IP ativo em OBT.

Observação: os dados do período basal foram transferidos para falhas virológicas.

120

-0,7

-1,7

-0,8

-1,9

p< 0,001

Alteração do RNA do HIV a Partir do

Período Basal (log10 Cópias/ml)

Alteração na Contagem de Células CD4(células/mm3) a Partir do Período Basal

Número de Pacientes Participantes

Semanas

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Número (%) de Pacientes Tratados com Raltegravir com Falha Virológica†na 48ª Semana com Mutações nos Aminoácidos 148 e/ou 155 da Integrase (BENCHMRK-1)Número (%) de Pacientes Tratados com Raltegravir com Falha Virológica†na 48ª Semana com Mutações nos Aminoácidos 148 e/ou 155 da Integrase (BENCHMRK-1)

Falha Virológica§ (n= 50)

Pacientes no Período Basal e AcompanhamentoҰ (n= 49)

Com mutação nos aminoácidos 148 ou 155

28 (57)

Com mutação no aminoácido 148

13 (27)

Com mutação Q148H

9 (18)

Com mutação Q148K

3 (6)

Com mutação Q148R

6 (12)

Com mutação no aminoácido 155

19 (39)

Sem mutação tanto no 148 quanto no 155

21 (43)

Com outras mutações conhecidas de resistência aRAL‡

5 (10)

Com alterações de fenótipo desconhecido a partirdo período basal††

7 (14)

Sem alterações AA significativas a partir doperíodo basal‡‡

9 (18)

† Falha virológica com testes de integrase.

§ Incluiu apenas pacientes com falha virológica (conforme definido na Tabela 1) para os quais estavam disponíveis os dados genotípicos da integrase.

Ұ Um paciente com apenas seqüência do período basal disponível.

‡ Incluiu 4 pacientes com Y143C/R/H + uma mutação secundária, 1 paciente com E92E/Q, I203M e 1 paciente com L74M, E92Q

†† Incluiu 3 pacientes com somente uma alteração no aminoácido I203M, 3 pacientes com alteração polimórfica apenas a partir do período basal no S230N e 1 paciente comvárias alterações (S24N, M50I, L68E, G70D, L234I).

‡‡ Incluiu 3 pacientes com alteração polimórfica, a partir do período basal (S230N), que não confere resistência.

Geralmente, a falha virológica é associada com mutações de um de dois resíduos primários, Q148 ou

N155, em associação com, pelo menos, uma outra mutação.

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Resumo dos Eventos Adversos Clínicos (EAs)no BENCHMRK-1Resumo dos Eventos Adversos Clínicos (EAs)no BENCHMRK-1

§ nps=não pré-especificado para análise estatística.

‡ Determinados pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionados à medicação.

† Os testes de significância foram realizados na porcentagem de pacientes com, pelo menos, um evento adverso na categoria.Os ICs de 95% foram calculados usando-se o método de Miettinen e Nurminen. Os valores de p foram obtidos por meio doteste exato de Fisher.

nps§

-1,67 (-6,8, 1,6)

3,4

1,7

Descontinuaram por causade EAs

0,409

-1,25 (-6,0, 1,7)

2,5

1,3

Óbitos

0,275

2,17 (-1,8, 5,4)

0,8

3,0

EAs graves relacionados aomedicamento

0,774

2,03 (-7,1, 10,2)

17,8

19,8

EAs graves

0,366

-5,53 (-16,4, 5,6)

54,2

48,7

‡ EAs relacionados aomedicamento

0,105

6,20 (-0,7, 14,4)

38,6

84,7

54,5

90,9

Acompanhamento médio (sem.)

% de pacientes com:

Qualquer EA

Valor p

% (IC= 95%)

Diferença do Placebo†

(N= 118)

(N= 232)

Placebo + OBT

Raltegravir + OBT

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Percentual de Pacientes com Eventos Adversos Clínicos Relacionadosà Medicação‡ (≥ 2%, qualquer intensidade) no BENCHMRK-1Percentual de Pacientes com Eventos Adversos Clínicos Relacionadosà Medicação‡ (≥ 2%, qualquer intensidade) no BENCHMRK-1

Raltegravir + OBT

Placebo + OBT

(N= 232)

(N= 118)

Média de acompanhamento (semanas)

% de pacientes com:

Distensão abdominal

54,5

0,4

38,6

3,4

Dor abdominal

1,3

3,4

Diarréia

6,9

14,4

Náusea

3,9

6,8

Vômitos

2,6

7,6

Fadiga

2,2

Nódulo no local da injeção

0,4

2,5

Dor no local da injeção

2,6

1,7

Reação no local da injeção

7,3

11,9

Artralgia

2,2

Cefaléia

3,0

6,8

Insônia

1,7

3,4

Lipodistrofia adquirida

1,7

3,4

Prurido

2,2

Nódulo subcutâneo

1,7

2,5

‡ Determinados pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionados a qualquer medicamento do esquema detratamento.

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Percentual de Pacientes com AnormalidadesLaboratoriais de Grau 3 ou 4 no BENCHMRK-1Percentual de Pacientes com AnormalidadesLaboratoriais de Grau 3 ou 4 no BENCHMRK-1

1,9 – 3,4 x ULN

Grau 3

Creatinina sérica (mg/dl)

 3,5 x ULN

Grau 4

>500

Grau 4

1,7

251 - 500

Grau 3

Glicemia em jejum (mg/dl)

0,8

3,0

>1200

Grau 4

1,7

4,3

751 - 1200

Grau 3

Triglicérides em jejum(mg/dl)

4,2

11,6

>300

Grau 3

Colesterol em jejum (mg/dl)

6,4

7.8

190

Grau 3

LDL-C em jejum (mg/dl)

0,8

1,7

<25

Grau 4

0,8

0,9

25 – 49,999

Grau 3

Contagem de plaquetas(103/µl)

0,4

<6,5

Grau 4

0,8

1,3

6,5 -7,4

Grau 3

Hemoglobina (gm/dl)

0,9

<0,50

Grau 4

2,5

2,6

0,50 -0,749

Grau 3

Neutrófilos (103/µl)

Placebo

(N= 118)

Raltegravir

(N= 232)

Critérios de Toxicidade+

Teste Laboratorial (Unidade)

+ Graus 3 e 4 pelos critérios DAIDS de toxicidade.

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Percentual de Pacientes com Anormalidades Laboratoriais de Grau 3 ou 4no BENCHMRK-1 (cont.)Percentual de Pacientes com Anormalidades Laboratoriais de Grau 3 ou 4no BENCHMRK-1 (cont.)

Teste Laboratorial (Unidade)

Critérios de Toxicidade+

Raltegravir

(N= 232)

Placebo

(N= 118)

Bilirrubina total (mg/dl)

Grau 3

2,6 – 5,0 x ULN

2,6

0,8

Grau 4

5,0 x ULN

1,7

AST (IU/l)

Grau 3

5,1 – 10,0 x ULN

2,6

2,5

Grau 4

>10,0 x ULN

0,4

0,8

ALT (IU/l)

Grau 3

5,1 – 10,0 x ULN

5,2

2,5

Grau 4

>10,0 x ULN

1,3

1,7

Fosfatase alcalina (IU/l)

Grau 3

5,1 – 10,0 x ULN

0,4

1,7

Grau 4

>10,0 x ULN

1,3

0,8

Amilase pancreática (IU/l)§

Grau 3

2,1 – 5,0 x ULN

3,9

2,5

Grau 4

>5,0 x ULN

Lipase (IU/l)

Grau 3

3,1 – 5,0 x ULN

1,7

0,8

Grau 4

>5,0 x ULN

Creatina quinase (IU/l)

Grau 3

10,0 – 19,9 x ULN

3,4

2,5

Grau 4

20,0 x ULN

1,3

*Graus 3 e 4 pelos critérios DAIDS de toxicidade.

§Definida como (número de pacientes que alcançaram os critérios específicos de amilase pancreática sérica)/(número de pacientes com resultado do teste

de amilase sérica).

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Eficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2 – Percentual dePacientes com RNA do HIV <50 Cópias/ml na 48ª Semanapelos Valores Basais do RNA do HIV e Contagem de Células CD4Eficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2 – Percentual dePacientes com RNA do HIV <50 Cópias/ml na 48ª Semanapelos Valores Basais do RNA do HIV e Contagem de Células CD4

 Falhas virológicas transpostas.

Subgrupo

RNA do HIV basal - Cópias/ml

≤100.000

>100.000

Células CD4 Basal (céls/mm3)

≤50

>50 e ≤200

>200

Raltegravir + OBT

Placebo + OBT

% de pacientes

Total

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Eficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2†Percentual de Pacientes com RNA do HIV <50 Cópias/mlna 48ª Semana pelo Escore de Sensibilidade Genotípica (GSS)Eficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2†Percentual de Pacientes com RNA do HIV <50 Cópias/mlna 48ª Semana pelo Escore de Sensibilidade Genotípica (GSS)

Para pacientes com GSS= 1, 4 agentes ARV representaram, pelo menos, 80% dos agentesativos na OBT: darunavir (52%, 52% nos grupos raltegravir e placebo, respectivamente),enfuvirtida (8%, 16%), tenofovir (12%, 6%) e tipranavir (11%, 11%).

Falhas virológicas transpostas

Subgrupo N Percentual de Pacientes

2 ou mais

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Eficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2†Percentual de Pacientes com RNA do HIV RNA<50 Cópias/ml na 48ª Semana peloPSS – Baseado nos Valores de Corte Superiores e InferioresEficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2†Percentual de Pacientes com RNA do HIV RNA<50 Cópias/ml na 48ª Semana peloPSS – Baseado nos Valores de Corte Superiores e Inferiores

A análise pelo escore PSS foi reanalisada usando-se o valor de corte superior para avaliar melhor o impacto da açãoparcial da ARV.

Isolados com número de vezes da IC50 acima do valor de corte inferior, e abaixo do valor de corte superior, são descritosagora como “parcialmente sensíveis”. Desenvolveu-se o valor de corte superior, uma vez que o valor de corte inferiorpode subestimar a atividade parcial da ação da TAR em um esquema de tratamento.

No início dos estudos BENCHMRK, relatou-se apenas a supressão mais baixa. A eficácia pelo PSS foi reanalisada usando-se os valores de corte mais altos, quando disponíveis, para representar melhor o impacto da ação parcial da TAR.

Conclusão: em todos os níveis de PSS, os resultados que os valores de corte altos ou mais baixos são semelhantes, oque confirma a contribuição de raltegravir ao esquema de tratamento.

Falhas virológicas transferidas.

PSS = 0 (Baseado no valor de corte inferior)

PSS = 0 (Baseado no valor de corte superior)

PSS = 1 (Baseado no valor de corte inferior)

PSS = 1 (Baseado no valor de corte superior)

PSS = 2 (Baseado no valor de corte inferior)

PSS >= 2 (Baseado no valor de corte superior)

PSS N Percentual de Pacientes

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Eficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2Percentual de Pacientes com RNA do HIV <50 Cópias/mlna 48ª Semana por TARVs Selecionados em OBTEficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2Percentual de Pacientes com RNA do HIV <50 Cópias/mlna 48ª Semana por TARVs Selecionados em OBT

Enfuvirtida Darunavir

Primeiro uso de OBT

Não usado(a) em OBT

† Falhas virológicas transferidas.

Subgrupo

Percentual de Pacientes

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Eventos de Câncer – Risco Relativo eIC 95% – BENCHMRK-1 & 2 AgrupadosEventos de Câncer – Risco Relativo eIC 95% – BENCHMRK-1 & 2 Agrupados

Grupo de Raltegravir

Grupo Controle

Risco Relativo

Pacientes

/PA†

(Taxa‡ )

Pacientes

/PA†

Taxa‡ )

(IC 95%)

Total

462

16/460 (3,5)

237

4/178 (2,3)

1,5 (0,5, 6,3)

BENCHMRK-1

232

8/237 (3,4)

118

1/87 (1,2)

BENCHMRK-2

230

8/224 (3,6)

119

3/91 (3,3)

† Pacientes-ano sob risco.

‡ Por 100 pessoas-ano (PA).

Para avaliação completa de risco, foi feita uma análise similar, que incluiu todos os dadosduplo-cego dos estudos de fase II e fase III (protocolos 004, 005, e BENCHMRK-1 e 2) quelevou a taxa de malignidade de 2,2 /100 PA para raltegravir e 1,8 /100 PA para o grupo decomparação, o que resultou em risco relativo (IC de 95%) de 1,2 (0,4, 4,1).Para avaliação completa de risco, foi feita uma análise similar, que incluiu todos os dadosduplo-cego dos estudos de fase II e fase III (protocolos 004, 005, e BENCHMRK-1 e 2) quelevou a taxa de malignidade de 2,2 /100 PA para raltegravir e 1,8 /100 PA para o grupo decomparação, o que resultou em risco relativo (IC de 95%) de 1,2 (0,4, 4,1).

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ConclusõesConclusões

Em pacientes infectados pelo HIV, com falha terapêutica e resistência do HIV a trêsclasses de tratamento:

•400 mg de raltegravir 2 vezes ao dia + OBT demonstrou eficácia imunológica eanti-viral potente, superior e contínua até a 48ª semana em comparação complacebo + OBT.

•Em pacientes sob tratamento recebendo anti-retrovirais novos e ativos noOBT, até 89% atingiram RNA do HIV < 50 cópias /ml na 48ª semana.

•Geralmente, a falha virológica é associada a mutações de um de dois resíduosprimários, Q148 ou N155, em associação com, pelo menos, uma outra mutação.

•400 mg de raltegravir 2 vezes ao dia + OBT geralmente foi bem tolerada emcomparação com placebo em associação com OBT.

•Poucas eventos adversos levaram à descontinuação do tratamento.

•O risco de desenvolvimento de malignidade é comparável entre raltegravir egrupos de comparação, seja quando apenas os dados de fase III sãoexaminados, seja quando são incluídos todos os dados de fase II e fase III.

AgradecimentosAgradecimentos

A todos os pacientes que participaram do BENCHMRK-1.

Aos Pesquisadores do BENCHMRK-1: Austrália: Allworth A, Anderson J,Bloch M, Cooper DA, Hoy J, Workman C; Bélgica: Clumeck N, Colebunders R,Moutschen M; Dinamarca: Gerstoft J, Larsen C, Mathiesen L, Pedersen C;França: Delfraissy JF, Dellamonica P, Katlama C, Molina JM, Raffi F, ReynesJ, Vittecoq D, Yeni P; Alemanha: Arasteh K, Fatkenheuer G, Jaeger H,Rockstroh J, Stoehr A; Itália: Aiuti F, Carosi G, Cauda R, Chiodo F, Di Perri G,Filice G, Galli M, Lazzarin A,Vullo V; Peru: Castaneda M, Florez A, Mendo F,Paredes A, Salazar R, Ticona E; Portugal: Antunes R, Diniz A, Mansinho K,Saraiva da Cunha J, Sarmento R, Teofilo E, Vera J; Espanha: Arrizabalaga J,Clotet Sala B, Domingo Pedrol P, Gatell Artigas J, Moreno Guillen S, SorianoVazquez V; Suíça: Hirschel B, Opravil M; Taiwan: Lin H-H, Sheng W-H, WangJ-H; Tailândia: Sungkanuparph S, Suwanagool S.

Laboratórios de Pesquisa Merck: M. Nessly, J. Chen, A. Rodgers, J. Zhao,

X. Xu, D. Hazuda, R. Isaacs, M. Miller, R. Danovich, D. Ryan, A. Williams-Diaz,K. Strohmaier, P. Sklar, R. Leavitt, H. Teppler, B-Y. Nguyen.

08 Abstract # J-114 Poster #788

Copyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. Copyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 2-09 RTG-2008-W-1249800-SS

Nota: antes de prescrever ISENTRESS, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa, para informações detalhadas sobre o produto.

A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVE SER CONSULTADO.

MC 175/08 02-2009-RTG-08-BR-175-SS